Penuaan, sebagai proses biologi kompleks yang berlaku sepanjang hayat, merupakan faktor teras dalam perkembangan pelbagai penyakit kronik, terutamanya berkait secara signifikan dengan risiko penyakit Alzheimer (AD). Walau bagaimanapun, mekanisme asasnya masih perlu dijelaskan.
Dalam metabolisme tenaga neuron, guanosina trifosfat (GTP), molekul utama yang strukturnya serupa dengan ATP, bukan sahaja mengambil bahagian dalam bekalan tenaga sel tetapi juga memainkan peranan penting dalam pengekalan keplastikan sinaptik, pengangkutan vesikel, dan pengawalaturan autofagi. Satu kajian terbaru yang diterbitkan dalam GeroScience oleh pasukan di Universiti California, Irvine, bertajuk "Treatment of age-related decreases in GTP levels restores endocytosis and autophagy," mendedahkan bahawa penurunan tahap GTP dalam neuron semasa penuaan merosakkan fungsi endositosis dan autofagi.
Menggunakan model tikus tua, kajian menunjukkan bahawa suplemen gabungan nikotinamida (prekursor NAD+, sejenis vitamin B3) dan polifenol teh hijau EGCG (pengaktif Nrf2) memulihkan tahap GTP dalam neuron tua ke keadaan muda dalam masa 16–24 jam. Intervensi ini bukan sahaja meningkatkan endositosis dan autofagi secara ketara, malah menggalakkan pembersihan β-amiloid dan meningkatkan kadar survival neuron sebanyak 22%, menawarkan pendekatan baru untuk mengintervensi penyakit neurodegeneratif berkaitan penuaan.
Pasukan penyelidik dari Universiti California, Irvine secara sistematik menganalisis perubahan tahap GTP dalam neuron dan kesannya terhadap fungsi sel merentas kumpulan umur berbeza (muda: 2-6 bulan, pertengahan umur: 8-11 bulan, tua: 17-28 bulan) menggunakan tikus model penyakit Alzheimer (AD) dan tikus kawalan penuaan semula jadi. Dengan menggunakan penderia pendarfluor untuk memantau tahap GTP dalam sel hidup secara masa nyata, kajian mendedahkan bahawa:
Penuaan menyebabkan penurunan yang ketara dalam tahap GTP di neuron (terutamanya di mitokondria), manakala tikus model AD menunjukkan pengurangan GTP yang lebih teruk seawal usia pertengahan, menunjukkan bahawa AD mungkin mempercepatkan disfungsi metabolisme tenaga.
Sebagai substrat tenaga utama untuk autofagi, tahap GTP secara langsung mempengaruhi aktiviti autofagik—merencat autofagi menyebabkan pengumpulan GTP, manakala mengaktifkan autofagi mempercepatkan penggunaan GTP.
Dengan peningkatan usia, GTPase berkaitan autofagi (seperti Rab7 dan Arl8b) terkumpul secara abnormal di neuron, yang mungkin berkait dengan kerosakan pengangkutan vesikel yang disebabkan oleh kekurangan GTP.
Intervensi gabungan dengan nikotinamida (NADprecursor) dan polifenol teh hijau EGCG (pengaktif Nrf2) boleh memulihkan tahap GTP dalam neuron tua ke tahap muda dalam masa 16-24 jam.
Rawatan ini mengurangkan secara ketara bilangan dan saiz vesikel positif Rab7/Arl8b, menunjukkan keupayaannya untuk meningkatkan fungsi autofagi-lisosom dengan memulihkan homeostasis GTP.
Kajian ini bukan sahaja mendedahkan mekanisme biasa disfungsi metabolisme tenaga dalam penuaan dan AD, tetapi juga menyediakan bukti eksperimen untuk strategi neuroprotektif yang menyasarkan metabolisme GTP.
（Rawatan Nikotinamida + EGCG memulihkan tahap GTP neuron）
Selain itu, terapi gabungan juga menggalakkan pembersihan protein β-amiloid intrasel, mengurangkan tahap pengoksidaan protein, dan meningkatkan kadar survival neuron sebanyak 22%. Penemuan ini menunjukkan bahawa pemulihan tahap GTP memudahkan pembersihan Aβ dan protein yang rosak akibat pengoksidaan.
Pasukan penyelidik menyatakan bahawa kajian ini merupakan penjelasan sistematik pertama mengenai peranan pengawalaturan kritikal metabolisme GTP dalam penuaan dan perkembangan penyakit Alzheimer (AD). Walau bagaimanapun, memandangkan penyelidikan semasa terutamanya berdasarkan eksperimen sel in vitro, translasi klinikalnya masih memerlukan pengesahan lanjut melalui model haiwan dan ujian klinikal manusia.
Perlu diberi perhatian, satu ujian klinikal terbaru yang dijalankan oleh Universiti California mendapati bahawa nikotinamida yang diberikan secara oral mudah mengalami bioinaktivasi dalam aliran darah, mengehadkan keberkesanan terapeutiknya. Penemuan ini menunjukkan bahawa penyelidikan masa depan perlu mengoptimumkan kaedah penghantaran ubat atau membangunkan sistem penghantaran ubat yang lebih stabil untuk meningkatkan kecekapan rawatan.
Walaupun menghadapi cabaran ini, kajian ini mempunyai nilai teoritis yang signifikan. Ia bukan sahaja mendedahkan peranan utama homeostasis GTP dalam penyakit neurodegeneratif, tetapi juga membina asas saintifik untuk membangunkan strategi intervensi baru. Penemuan ini menyediakan sasaran terapeutik yang berpotensi untuk akhirnya melambatkan, menghentikan, atau bahkan membalikkan proses patologi penuaan dan AD.
Rujukan:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
EN
es 
jp 
ko 
fr 
de 
it 
ru 
pt 
th 
ar 
ms 
